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T细胞在免疫治疗中的地位和作用

点击次数:147  发布时间:2020-08-28

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免疫疗法抗肿瘤的本质是在患者体内诱发免疫反应。目前治疗效果不充分的主要问题出在免疫有时不能在肿瘤微环境中充分发挥作用,其中一个原因就是肿瘤微环境的免疫抑制造成CD8+T(以下称CTL,即肿瘤杀伤性T细胞)细胞处于免疫疲惫(抑制)状态。为了提高免疫疗法的疗效,有必要掌握CD8+T细胞的具体状态,设法让T细胞在险恶的肿瘤微环境中维持功能。

目前的西医治疗中,继外科手术、放射疗法、药物疗法之后,免疫疗法已经成为第四大疗法。抗肿瘤免疫疗法的重点是激活CTL细胞,最大限度发挥CTL的功能,不但需要特异性诱导,还需要解决免疫抑制的问题。进一步来说,免疫代谢与T细胞的分化及功能调节有关,是否可以用免疫代谢调节T细胞也是重要课题

 

 

主要T细胞的种类和功能

1) CD+4T细胞

是细胞膜表面CD4分子阳性的T细胞,它与抗原递程细胞(如DC细胞)上的MHCⅡ分子结合后,T细胞开始识别肿瘤细胞,自体被激活。

CD+4T细胞受到周围环境中IL-12,IFN-γ、IL-4、IL-6、TGF-β等因子的影响后,转化为辅助性T细胞,清除细胞内的病菌,刺激和激活B细胞、CTL,激活中性粒细胞、引起自体免疫疾病等(如难治性肠炎),一部分辅助性T细胞还将分化为Treg细胞(抑制性T细胞)。

2) CD8+T细胞

是细胞膜表面CD8分子阳性的T细胞,它与抗原递程细胞(如DC细胞)上的MHCⅠ分子结合后,T细胞开始识别肿瘤细胞,并得到激活。IL-2可以强化CTL。CTL分泌穿孔素和分解霉诱导癌细胞凋亡(细胞程序死亡)。CTL持续发挥功能的过程中,细胞膜表面逐渐出现免疫检查点,免疫检查点与受体(如来自癌细胞的受体)结合,最终导致CTL自身死亡。这就是一个免疫抑制的过程,也是发生抗肿瘤免疫抑制的一个主要原因。

 

2. 肿瘤微环境中CTL的抑制与解除

通过肿瘤浸润性CTL的检测可以知道,在肿瘤微环境中得到持续抗原刺激的CTL膜表面生成的抑制分子PD-1,Tim-3数值逐渐升高,他们同时抑制了IL-2,TNF-α、IFN-γ促进免疫活性的细胞因子生成。肿瘤微环境中还存在骨髓由来的免疫抑制细胞(MDSC)、抑制性T细胞(Treg)、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)等免疫抑制性细胞,这些细胞的受体与PD-1、Galectin-9结合后进一步分泌免疫抑制性细胞因子IL-10、TGF-γ等。除此之外,近些年还发现肿瘤分泌的PGE2浸润树突状细胞后降低相关免疫细胞的抗原递呈能力,产生的IL-1进一步抑制T细胞功能。它们一起加速了免疫抑制环境的形成。

因此,在抗肿瘤免疫治疗中,不但要解除免疫抑制,还要考虑改善肿瘤微环境。有科学家正在研究用糖尿病药物二甲双胍来改变抗肿瘤免疫环境。

 

3. 控制代谢发挥T细胞功能

T细胞在树突状细胞的抗原刺激下被激活,在mTOR等多重因素作用下,葡萄糖代谢亢进。糖代谢的亢进可以增强T细胞的活性、促进其分化和增殖。但是PD-1、CTLA-4可以干扰糖代谢,使糖代谢功能降低。实际上使用抗PD-1抗体药物后,可以增强糖代谢的亢进,糖代谢的产物进一步有维持T细胞活性的作用(图)。反之,阻断ROS路径却降低了CTL的数量。

肿瘤营造出促使免疫抑制的微环境,作为免疫糖代谢驱动者的树突状细胞数量不足,肿瘤自身燃烧葡萄糖为自己提供生存能量,因此,肿瘤微环境中是一个低糖状态。这样加剧了T细胞欲维持功能的环境进一步恶化,特别是肿瘤自身消耗糖类对恶化微环境起到了主要作用。为机体提供能量的ATP是双刃剑,它可以从正面或负面影响T细胞,调整T细胞的功能,ATP也是一个调节肿瘤微环境的关注点。

在肿瘤微环境中,CTL的功能调控是重点,CTL的功能发挥主要受到树突状细胞的抗原递呈影响,同时,没有CD+4T细胞的协助,CTL无法分化完整的受体,抑制性T细胞分泌的IL-10不仅抑制免疫,还将CTL诱导分化成消除了免疫记忆的T细胞。等等,免疫细胞的代谢如此影响其功能,还有待新的科学研究,在病理上诱导T细胞的环境,为患者提供更有效的治疗。临床上,有望将DPP-4抑制剂(二甲双胍)、HMG-CoA(他汀))还原酵素抑制剂与免疫疗法结合,以提高治疗效果。

 

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