申报问题：药包材药用辅料关联审评部分解答

在CAR-T细胞产品的原材料和辅料通常都要考虑哪些因素？

     生产CAR-T细胞产品的原材料是指生产过程中所用的所有生物原材料和化学原材料，它们不是CAR-T细胞产品的目标组成成份，如培养基、PBMC分离试剂、T细胞分选试剂、激活剂、细胞因子(如IL-2、IL-7及IL-15)、血清或血清替代物等。而CAR-T细胞产品的辅料是指其产品配方中所使用的辅助材料，是其细胞产品中的成份，如人血白蛋白、人血小板提取物、冻存液(如DMSO)等。

     一个完整CAR-T细胞产品的制备过程包括基因载体物质的制备及CAR-T细胞终产品的制备两个大的生产环节，同时，载体物质的制备又包括质粒载体制备和/或病毒载体制备工艺过程，因此，在考虑选择原材料时，不仅要考虑CAR-T细胞产品制备过程中所用的原材料，也要考虑基因载体物质制备过程中所用的原材料(不包括生产的起始原材料，如细胞基质和菌毒种)，如细菌及细菌培养基、牛血清、添加因子、转染试剂(如钙转试剂、PEI、Lipo2000等)以及核酸酶等等。如果在CAR-T细胞产品生产过程中还使用了自制的试剂和材料，还要考虑制备这些自制试剂中的原材料。

     在早期的基础研究时，研究者对原材料及辅料的关注可能不足，但由于原材料和辅料对产品的质量及安全性均有重要影响，因此，一旦准备进入产品开发阶段，研发人员就要尽早开展原材料及辅料的评估及筛选，而且在临床过程中要进一步开展相关的研究，在确证性临床前应完成充分的质量评估工作。

辅料是美国生产的，没有在国注册过，具体该如何操作？提交什

么材料？多久可以获得批文？

     答：按照《总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告》（以下简称“公告”）（2016年第134号）中第二条规定，在药品注册申请时对药包材、药用辅料实行关联审评审批。也就是说，国家总局不再单独受理药用辅料的申报，只有使用该药用辅料的药品进行注册申报时，按照“公告”中规定的实施关联审评的药用辅料围进行审评审批，对于境上市或未上市制剂使用的药用辅料，未获得批准证明文件或核准编号的，应按照“公告”第三条规定，对于符合申报要求的药用辅料，应按总局发布的“药包材及药用辅料申报资料要求”进行资料填报，并按“公告”中药包材、药用辅料与药品关联审评审批程序（试行）进行申报。

在关联审评审批实施的过渡期，新的药物制剂在申请时，采用的

是已获得注册证的药包材和药用辅料，若按照DMF资料要求准备

所有材料，是否可以优先审评？

      答：在目前实施的药包材药用辅料与药品关联审评审批管理制度中，尚未规定对药用辅料进行DMF资料备案相关管理要求，因此目前国家药品监管机构不单独接受药用辅料DMF申报资料。“公告”已由国家总局于2016年8月10日正式发布实施。“公告”实施后，目前已经上市的药品使用的药用辅料，如果已获得批准文号，在其他同类制剂中使用时，如果在“公告”中规定的实施联审评的药用辅料围，特别是高风险制剂用辅料以及国家总局根据需要特别要求监管的药用辅料，仍需进行关联审评；如果不在“公告”中规定的实施关联审评的药用辅料围，则无需进行关联审评。

已注册药品更换药包材（供应商）、增加备选药包材（供应商）

如何申报？如何审评？

     答：总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告（2016年第134号）中第五条，明确了药品的药物临床试验申请或生产申请，应按照公告要求报送资料。已上市的药品变更（更换或增加备选）药包材，按照药品注册管理办法的要求，应递交药品的补充申请，而补充申请是否适用于发布的关联审评公告围，待解读。具体的变更申报要求，可以参照CDE发布的《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》中对于变更药包材Ⅰ、Ⅱ类以及Ⅲ类变更的不同情况开展研究验证工作，并比关联审评公告容附件1中关于高风险药包材和非高风险药包材的分类，综合考虑企业变更药包材的风险等级和变更分类要求。总体上，变更药品的包装材料和容器应能对保证产品质量和稳定性起到有益的作用，或至少不降低其保护作用，药物和包装材料与容器之间不得发生不良相互作用。

原进口包材在进口注册证到期后，原用户用何文件支持继续使

用？是否包材生产企业进行资料备案申报即可？

    答：此问题中描述的进口包材注册证有效期已届满的情况，可以参照总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告（2016年第134号）中第五条的规定。药包材注册证在2017年12月31日前到期，有效期延续至2017年12月31日。2017年12月31日之后，也可继续在原药品中使用。如果原药品在2017年12月31日之前递交其药品延续注册，有效期届满的药包材注册证可以作为证明文件；如果原药品在2017年12月31日之后递交其药品延续注册，依据公告可以继续使用该药包材，但届时无该包材的证明文件可用。建议药包材厂商在公告给予的2017年12月31日过渡期，考虑递交有效期届满的包材品种的关联审评资料。

药包材与药品关联审评如何在时间上保持一致？

     答：按照《公告》及《关联审评程序》规定：药包材在与药物临床试验或生产申请关联申报时，药包材生产企业应根据所关联的药品注册申请的申请人、药品名称和受理号等信息填写《药包材申报表》，并向所在地省级食品药品监督管理部门如实提交申报资料。而药品注册申请人在提交药品注册申请时，在药品注册申请表中“药包材来源”项目中应注明全部关联的药包材的相关信息。从程序和时间上来说，必须是药品注册申请人先提交申请，获取受理号后药包材生产企业凭此受理号提交资料。从技术要求来说，后续会公布具体的《申报资料要求》，药品注册申请人会根据风险级别的要求选择药包材并提出相关要求，同时要求药包材企业按规定提交相关信息和资料。此外，涉及的资料（包括药物、药包材、原辅料等）在药审中心汇总后才会启动审评，且目前药审中心部的具体审评程序还未公开，所以在申报资料的具体流转、信息传递等方面，还不清晰。

如果药品企业在注册申请时药包材和药用辅料注册证过期，药包

材和药用辅料企业是否要提交关联审评资

    答：药包材批准证明性文件有效期届满后，在2017年12月31日前无需进行再注册或提交关联申报资料，仍可在原制剂中使用。至2018年1月1日后，如用于其他药品的注册申报，需要提交相关资料。

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